בשנת 1888 ניסה להקים בתי ספר שנועדו ללמד את יהודי רוסיה חקלאות, אך מפעלו נכשל. בעקבות הכישלון הקים קרן על שמו בניו יורק במטרה לסייע ביישוב יהודים מאירופה ואסיה באמריקה הצפונית והדרומית.

בשנת 1891 ייסד בבריטניה את החברה להתיישבות יהודית - יק"א . תחילה ריכז את פעילותו באזורי הספר בארגנטינה ובהמשך פעל גם בברזיל, ארה"ב, קנדה ובירוביג'אן, אך הצלחתו הייתה מוגבלת.

על אף הסתייגותו מפעולות התיישבות בארץ ישראל תחת השלטון התורכי, תמך החל משנת 1896 באיכרי המושבות הראשונות. בשנת 1899 העביר הברון אדמונד דה רוטשילד את ניהול המושבות לאחריות יק"א, שבנוסף רכשה את אדמת סג'רה במטרה להקים במקום חוות לימוד חקלאית. הברון הירש סייע בהקמת מושבות הגליל התחתון ופעל לבניית מפעלים כלכליים במושבות הוותיקות.

במהלך חייו תרם הברון הירש יותר מ-100 מיליון דולר למטרות שונות בעולם היהודי. לאחר מותו המשיכה רעייתו קלרה במפעלו.